В Dead Space™ 2 вам вновь предстоит взять роль инженера Айзека Кларка из оригинального Dead Space. Айзек просыпается в неизвестном месте через три года после ужасных событий на USG Ишимуре, космическом корабле класса "Планетарный потрошитель", где впервые и встретились с ожившими мертвецами - "Некроморфами". После того как Айзек уничтожил Обелиск - таинственный артефакт, оживляющий мёртвых, он оказывается на Титане, спутнике Сатурна. Айзек не помнит что произошло с ним за последние три года, он страдает серьезным психическим расстройством и постоянно видит свою погибшую девушку Николь. По неизвестным причинам люди вновь стали превращаться в ужасных некроморфов. Айзеку придётся пережить этот кошмар во второй раз и найти ответы на свои многочисленные вопросы.