Из праха былых конфликтов возникает новый ужас. Корпорация Umbrella и созданный ей смертельный вирус были уничтожены, а останки заключены. Но вскоре появилась новая, еще более опасная угроза. Несколько лет после событий в Раккун-Сити спустя, Крис Редфилд ведет борьбу с бедствием биоорганического оружие по всему миру. Теперь член отряда B.S.A.A. (Bio-terrorism Security Assessment Alliance — Альянс безопасности для борьбы с био-террористическими поставками) Крис отправляется в Африку, чтобы раздобыть сведения о биологическом агенте, который превращает местное население в агрессивных существ. К нему также присоединится местный агент BSAA Шева Аломар, и вдвоем они должны раскрыть правду тревожного поворота событий. Благодаря новому революционному кооперативному геймплею, Resident Evil 5 позволит игрокам испытывать страх вместе, ведь ужас теперь выходит из тени в свет дня.